小小粒線體功用可不小

粒線體的生理功能

粒線體 (mitochondria)，是人體細胞中極為重要的一個胞器，原因非常的簡單，因為人體器官及組織運作必須要有足夠的能量參與，此能量為腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP)，主要是由體內的醣類、脂肪酸及胺基酸所轉變而成的 (圖一)，細胞內大部分的 ATP (約 90%) 皆是由粒線體所產生，所以有著人體的「細胞能量工廠、細胞發電站」的比喻。而粒線體除了有供能的功用之外，還有許多重要的功能，像是參與細胞分化、細胞間訊號傳遞或細胞凋亡等，並且能夠調控細胞生長及週期的能力，由此可見它在體內是非常不可或缺的！

(圖一)

粒線體基因

粒線體本身功能強大絕對不是沒有原因的，因為這個小小的胞器擁有著自己的環狀 DNA (mtDNA)及基因組，與一般人體個體細胞核中遺傳訊息 (細胞核DNA, nuclear DNA) 不一樣，mtDNA 僅有 16,569 個鹼基對，37 個基因，且型態上 nuclear DNA 為線型而 mtDNA 為環狀，而且 mtDNA 能自我複製、轉錄及轉譯，並在其消耗氧氣產生能量的期間，會產生大量的氧自由基，因此會使 mtDNA 遠比 nuclear DNA 遭受更大的氧化壓力傷害而產生更高機率的突變型 mtDNA，而這樣的突變往往可能造成能量較密集的組織如大腦、心臟等部位的功能損害，嚴重的疾病包括: (1)由於mtDNA發生大片段的單一基因缺失，所造成色素性視網膜病變的 Kearns-Sayre 氏症候群、(2)由於mtDNA點突變，所造成漸進式神經退化疾病的萊氏症候群 (Leigh's syndrome) 等。所以粒線體的病變是不容忽視的。

年齡是粒線體殺手

有研究顯示，粒線體本身的型態以及功能會隨著年齡有所改變，如下(圖二)所示，可能的影響包括：
(A)增加氧化壓力造成的傷害。
(B)會有額外的醣代謝或能量轉移。
(C)會減少從粒線體到細胞和的逆向訊號傳遞。
(D)增加mtDNA的突變機率及基因刪減的機率。
(E)粒線體本身動態學的改變。
(F)核中的粒線體本身的生物基因表現減少。

(圖二)

粒線體相關人工生殖

從生殖的角度來探討粒線體，一般來說粒線體的遺傳皆是屬於母系遺傳，原因主要是人類卵子的粒線體有數十萬個，而精子只有數百個，所以在受精時，精子與卵子結合為受精卵，此時精子的頭部區域會進入卵子，而精子的粒線體位於精子的中段部位，並無法進入卵子當中，儘管有部分父系 mtDNA 進入，會立即被標記並且快速的被蛋白質水解，所以若母親的 mtDNA 具有致病的突變，此突變極有可能會遺傳致後代子女。

粒線體置換  健康基因的希望

粒線體置換療法 (mitochondrial replacement therapy, MRT) 為一種輔助生殖技術，在 2015 年時，在英國獲得批准，英國也成為世界上首個明確合法化此技術的國家。目前批准使用的 MRT 有兩種(圖三)，第一種為母體紡錘體轉移 (maternal spindle transfer)，將來自母親卵子的紡錘體置於移除紡錘體的捐贈者卵子中，然後再進行受精；第二種為原核轉移 (pronuclear transfer)，首先將母親卵子及受贈者卵子皆受精，在形成 2PN 後將細胞核轉移至去核的受贈卵子胚胎當中。

(圖三)

在新加坡正在研發使用這種較新的方式稱為極體轉移 (polar body transfer, PBT) (圖四)，將卵細胞中在分裂形成的極體轉移至捐贈者的卵子中，此方法較為可行的原因是，極體具有與卵細胞相同的細胞核遺傳物質，但只含極少量的粒線體，使得這個方法更安全且容易達成。

(圖四)

儘管 mtDNA 相對於 nuclear DNA 只佔有人體基因的一小部分，且利用粒線體置換療法並沒有改變任何細胞核的基因，一般來說並不會影響後代的表現特徵，但是在置換的過程中後代除了有父母的基因外更攜帶著捐贈者的 mtDNA，這可能在會讓部分學者憂慮是否會帶來影響，然而，對於有粒線體基因缺陷的婦女來說，在目前沒有更佳的醫學解決辦法下，或許在未來粒線體置換療法是能夠生下健康基因寶寶的希望！

參考資料

1. Aging: The Mitochondrial Connection J Clin Exp Pathol S4: 003
2. Chial, H. & Craig, J. (2008) mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education 1(1):217.
3. Alternative Technologies to Germline Gene Editing, Catherine Racowsky, PhD, HCLD