…胚胎 粒線體DNA 胚胎植入 看評論

粒線體數目也可一窺胚胎著床率?

{染色體正常的胚胎該選擇哪顆優先植入呢?}

更新時間:2018-08-02 by Cara

除了利用形態學選擇外觀較佳的胚胎做植入,近年有人提出卵子紡錘體偏移角度、胚胎細胞粒線體DNA數目等也可能影響胚胎的品質,但是目前對於此兩種方法是否真的可以用來推測胚胎品質、著床率、懷孕率的結果仍是有爭議。2017年醫學生殖年會,也有兩團隊發表的研究對於胚胎細胞粒線體數目對懷孕率的結果抱持不同看法,之前也有研究發現卵子中粒線體DNA數目與胚胎染色體正常率、著床率、懷孕率皆有相關性,而2017年四月human reproduction由英國牛津大學Fragouli團隊發表Mitochondrial DNA quantification as a tool for embryo viability assessment: retrospective analysis of data from single euploid blastocyst transfers [1],以回溯性的研究提出除了以PGS挑選染色體正常的胚胎做植入,也可使用粒線體數目輔佐選擇viable embryo植入,以提高懷孕率。同年也有研究發現卵子周圍cumulus cells中含有較高的粒線體數量能夠提升胚胎的品質。[2]

Fragouli團隊的研究利用quantitative real-time PCRTaqMan assay)定出粒線體DNA值(threshold[3],並提出以粒線體DNA數目(mtDNA)搭配PGS當作胚胎選擇的新指標(biomarker)。與其他研究不同之處是,此研究使用粒線體中九個單基因序列(single-copy)的平均值定量粒線體數目,並以細胞核中多重複序列(multicopyAlu標準化(normalization),以增加粒線體數目定量的正確性。


此為回溯性研究,作者收集35個院所,1505TE檢體,其中利用aCGH/NGS檢查結果染色體正常的囊胚中,有90.8%TE sample含有較低的粒線體DNA

目前對於胚胎好壞主要以形態學當作分類,但此研究發現粒線體DNA的多寡與TE等級、ICM等級、expanding grade、切片天數、性別皆無相關性,且粒線體DNA數目高的胚胎比例並沒有隨年紀增加而漸增,但是在高齡女性極端值48歲的組別中,胚胎粒線體DNA皆偏高。

在植入染色體正常胚胎的病人中有282例可追蹤到懷孕結果,其持續懷孕率為65.6%(185/282)282例中有249例植入含有較低粒線體DNA的胚胎,另外有33例植入含有較高粒線體DNA的胚胎,而在這33例中都沒有懷孕的病人,而249例含有較低粒線體DNA的胚胎著床率高達74.3%(185/249)

此篇結論提出高粒線體DNA含量可以當作胚胎著床率的negative predictive value,並當作PGS檢查後輔助篩選viable embryo做植入,以達到「給我一顆好囊胚,許妳一個健康寶貝」。而在這33個染色體檢查正常卻沒著床的胚胎,此問題也是未來可以探討的。而較高粒線體DNA與胚胎著床力降低的生理機制還需進一步探討,目前提出的可能原因為(1)胚胎發育過程中細胞受到壓力,需要較多的粒線體產生較多能量去應付壓力。(2)代償機制,因為原本的粒線體功能不佳。

References

  1. Ravichandran K, McCaffrey C, Grifo J, Morales A, Perloe M, Munne S, Wells D, Fragouli E. Mitochondrial DNA quantification as a tool for embryo viability assessment: retrospective analysis of data from single euploid blastocyst transfers. Hum Reprod 2017;32:1282-1292.
  2. Desquiret-Dumas V, Clément A, Seegers V, Boucret L, Ferré-L’Hotellier V, Bouet PE, Descamps P, Procaccio V, Reynier P, May-Panloup P. The mitochondrial DNA content of cumulus granulosa cells is linked to embryo quality. Hum Reprod 2017;32:607–614.
  3. Fragouli E, Spath K, Alfarawati S, Kaper F, Craig A, Michel CE, Kokocinski F, Cohen J, Munne S, Wells D. Altered levels of mitochondrial DNA are associated with female age, aneuploidy, and provide an independent measure of embryonic implantation potential. PLoS Genet 2015;11:e1005241.

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  1. 粒線體相關參數(數量、功能、分佈)是近年來生殖醫學領域的熱門課題之一,2017年歐洲生殖醫學年會(ESHRE)亦專闢一時段討論胚胎粒線體。關於數量方面分為兩派:一派認為粒線體數量可做為臨床生物指標,數量多者對懷孕有負向影響;另一派則認為無顯著影響。關於功能方面發現粒線體的活性隨著胚胎發育至Day 5形成囊胚時有突破性的增長,顯示囊胚形成需大量的能量供給,若粒線體功能有缺陷,恐無法順利形成囊胚。關於分佈方面認為囊胚的外部滋養層(trophectoderm)比內細胞質(inner-cell mass)含有更多量的活化粒線體,說明囊胚時期滋養層細胞的分化比內細胞質更積極。

  2. 本篇Human Reproduction的研究檢測粒線體DNA的含量來推估原始胚胎含有粒線體的「數量」,並與臨床結果做聯結,認為未成功懷孕者的粒線體數量偏高,同一團隊於2017 ESHRE亦發表粒線體數量與胚胎染色體正常率的相關性,認為染色體異常的胚胎其粒線體含量亦較多:

  3. 目前臨床上粒線體的研究應用尚無法普及,原因除對懷孕結果相關性的爭議分歧之外,主要為母系本身對粒線體的高度影響,包括年齡、遺傳、生活型態等,使族群間差異度頗大。然若持續關注,未來或可於胚胎染色體之外,另尋得一影響懷孕的關鍵因素。