克服重複性著床失敗:從降低免疫排斥反應下手

母體內膜的接受度,是人類胚胎著床成功與否的因子。降低排斥反應而提升接受度,可能是未來提升著床率的關鍵。
2018-02-14
作者 送子鳥生殖中心

在醫學進步的今日,醫學上仍有許多待突破的未知領域。而反覆性著床失敗就是其中一項令許多病患與臨床人員感到困擾與複雜的問題。其中,免疫學上的排斥效應成為當前最可能造成此現象的因素。對於母體而言,胚胎屬於外來細胞(non-self),理應被免疫系統當作攻擊對象進而清除。但隨著免疫耐受性的研究大幅度地增加,使我們了解到免疫系統如何選擇性地接受外來物質包含食物、藥物以及含有50% DNA差異(源於精子的DNA)的胚胎。其中更不乏專職討論免疫耐受性與胚胎著床間關係的論文。其研究大多指向免疫不孕主要是因免疫耐受性低(即排斥性高)的子宮環境有導致胚胎著床率下降的可能性。調控免疫耐受性的啟動機制主要包含了調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)、骨髓衍生的抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)以及自然殺手細胞(Natural killer cells, NK)三者的活性。這三類免疫細胞的功能不同於一般談論的T細胞與B細胞的觀念。抑制性免疫細胞(MDSC)主要與環境中的巨噬細胞(macrophages, Mɸ)、樹突細胞(dendritic cells, DCs)以及局部組織互動(如圖1),釋放抗發炎因子,來達到抑制局部免疫反應的效果(排斥力降低與保護組織避免過度發炎)。因此若能了解內膜與此類細胞的訊息互換(cross-talk),適度地抑制免疫反應,或能增加胚胎著床的比率。

圖1: 免疫細胞交互引起內膜的免疫耐受性,幫助胚胎著床。

根據提升免疫耐受性以提高著床率的論點,在2017年的台灣生殖醫學年會中發表了一篇針對反覆著床失敗的研究指出,若在病患身上抽取血液,將其中的白血球(peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 利用離心的方式分離出來,注入患者子宮腔中,兩到三天後,將囊胚移植到子宮腔中。觀察後續的臨床懷孕率(clinical pregnancy rate, CPR)、著床率(implantation rate, IR)與流產率(miscarriage rate, MR)三項指標,發現注入PBMC的組別於CPR(39.2% vs. 23.1%)IR(25.4% vs. 13.5%)明顯較無治療的組別來得高(如圖2)。觀察兩組的MRPBMC治療過的組別也遠較無治療的組別來得低。雖然此項研究仍無直接證據證明是免疫反應受到MDSC的作用而提升著床率,但許多論文指出PBMCMDSC可有效抑制免疫反應則完全支持了這項研究結果。若此項研究可以進一步純化出MDSC而非將所有PBMC送入子宮腔,搭配與著床相關的免疫抑制分子變化,將可大幅度提升此項研究結果的參考性與價值。期待在未來的某天,我們能看到MDSC治療後內膜基因與免疫抑制分子變化的結果,進一步得到MDSC可降低內膜對胚胎排斥度的直接證據。若配合胚胎著床前的篩檢(Preimplantation Genetic Screening, PGS),同時掌握胚胎狀態與母體子宮環境,最終可讓重覆性著床失敗不再是懷孕的絆腳石。

圖2: PBMC治療後,提高臨床懷孕率、著床率並降低流產率。

  1. TSRM Oral Presentation-02. 2017 Aug.; Intrauterine administration of autologous peripheral blood mononuclear cells decrease miscarriage rate in frozen/thawed embryo transfer cycles of patients with repeated implantation failure.; Hsien-An Pan*, Yeu-Chin Lee, Shiow-Jan Lee, Ya-Ling Shih, Jia-Yu Lin, Pei-Wen Tsai;  An-An IVF Center
  2. J Reprod Immunol. 2010 Jun;85(2):121-9. doi: 10.1016/j.jri.2010.02.006. Epub 2010 May 2.; Regulatory T cells are necessary for implantation and maintenance of early pregnancy but not late pregnancy in allogeneic mice.; Shima T, Sasaki Y, Itoh M, Nakashima A, Ishii N, Sugamura K, Saito S.
  3. Int J Dev Biol. 2014;58(2-4):205-17. doi: 10.1387/ijdb.140096sr.; Immunological determinants of implantation success.; Robertson SA1, Moldenhauer LM.
  4. Am J Reprod Immunol. 2013 Apr;69(4):315-30. doi: 10.1111/aji.12107.; Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation.; Robertson SA, Prins JR, Sharkey DJ, Moldenhauer LM.

評論

Saki
Saki
  1. 反覆性著床失敗的個案中,約有20%屬於免疫不孕,其他因素可能是染色體異常子宮輸卵管環境、內膜接受度。因此針對試管嬰兒客戶,我們設計一連串檢查及未成的檢討,排除魔鬼,才能讓您快快好孕。
  2. 在送子鳥進入試管嬰兒療程前,會作免疫三指標抽血檢查,有流產經歷客戶增加為免疫七指標,目的是先初步排除免疫不孕的可能,若有免疫問題能及早治療。目前治療方式多為口服類固醇或奎寧,依嚴重程度及免疫科醫師評估再補充針劑。治療過程是一段長期抗戰,更有勇敢媽媽不辭辛勞港台奔波,甚至懷孕後獨自住在台灣,直到收到羊膜穿刺報告,才敢讓先生接回香港,毅力非同小可。
  3. 免疫不孕並非不孕症中最常見一環,許多客戶在歷經多次試管未成才發現免疫問題,建議35歲以下或卵子受贈者累計植入四次未成,或累計植入兩顆染色體正常囊胚未成,就需進行免疫不孕檢查。

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