胚胎訊息傳遞分子的重要性

2016-12-30
作者 送子鳥生殖中心

子宮內膜與胚胎的同步化一直是胚胎著床的關鍵,而在這之間的機轉關鍵期主要是在胚胎著床前、著床當下,與內膜間的交互作用。

一次成功的胚胎著床取決於除了母體本身免疫問題外,胚胎和子宮內膜本身釋出的外切小體 (Exosomes) 也是一個訊息傳遞的關鍵。研究顯示,這些外切小體 (Exosomes) 可當作生物體內細胞訊息傳遞的媒介,傳遞例如:微小RNA (mi-RNA)、蛋白質和脂質,想當然耳,這些物質也是前著床期胚胎與母體子宮內膜間交互作用的溝通管道。先前研究指出,使用CD9/CD63/CD81等exosome marker標記進行免疫染色,可看出exosomes確實在子宮內液和黏液系統中存在,並且藉由釋出許多mi-RNA以調控胚胎與子宮內膜間的交互作用[2]。除此之外,在目前研究也顯示,胚胎幹細胞 (Embryonic stem cell, ESC) 會選擇性地將其他具有生物活性的物質,譬如:醣化神經鞘脂 (Glycosphingolipids, GSLs) 藉由 exosomes 釋放出來,藉此保護胚胚胎本身被母體的免疫系統攻擊。

Glycosphingolipids (GSLs) 在人體內為扮演訊息傳遞和細胞間辨識彼此的重要角色,細胞間互相辨識的方式雖然主要是藉由神經鞘脂 (Sphingolipids),但在shpingolipids上的不同糖化修飾,讓這些外觀相似的物質像是戴了不同顏色的帽子,在細胞傳遞訊息時易於被分辨出確切的功能。

為了瞭解GSLs保護胚胎免於被母體免疫系統攻擊的機轉,研究團隊試圖將ESC釋出的exosomes 內分離GSLs,並觀察是否可將之送入人體的免疫細胞內,藉此模擬免疫細胞在自然情況下接受到ESC釋出的訊息。再藉由觀測M1/M2型巨噬細胞 (Macrophage M1/M2) 的極化作用以推測exosomes在胚胎著床時所扮演的角色。

於是,本研究將胚胎幹細胞 (ESC) 釋出的exosomes中的GSLs送入免疫細胞單核球 (Monocytes) 誘導單核球進行分化形成巨噬細胞,再將被誘導之單核球細胞送入流式細胞儀,以CD68/CD80/CD163等巨噬細胞M1型或M2型標記物做篩選。

而巨噬細胞在人體中扮演的角色究竟為何?除了具有吞噬功能,可初步清除外來物,例如:微生物、一些癌病變細胞和組織碎片,並且將吞噬後的外來物片段化,呈現給主要的免疫細胞T細胞,再由T細胞進行主要的免疫反應,巨噬細胞的另一重要功能則來自於他的抗發炎反應的作用:其中,被分化為M1族群的巨噬細胞,走的路徑為助長發炎反應;相對的,M2族群的巨噬細胞則是藉著釋放抗發炎的趨化因子,例如:IL-10, TGF-b等,抑制發炎反應,走抗發炎的修復路徑。

回到主題,可發現由ESC釋出exosomes內的GSLs有成功被送入免疫單核球內,並成功引起巨噬細胞朝M2方向發展;另外,由6至12週的人類絨毛膜滋養層細胞所釋出的exosomes也成功促使巨噬細胞往M2分化,相較之下,無胚胎妊娠的滋養層細胞則無此現象。

由上述研究成果顯示,胚胎釋出之exosomes內,所含的GSLs為胚胎著床期和蛻膜反應的重要調控物質,也顯示若孕期初巨噬細胞朝M2分化的比例越高,著床成功的機率越高。對於懷孕初期著床的觀測,或許不失為一個早期監測方法!

參考資料:

  • [1] TSRM 2016, Endometrial and embryo exosomes for embryo-endometrial cross talk at implantation, 吳憲銘, 羅芳宜, 陳鈴津, 張嘉琳, 黃泓淵, 宋永魁, 王馨世, 游正博
  • [2] Endometrial Exosomes/Microvesicles in the Uterine Microenvironment: A New Paradigm for Embryo-Endometrial Cross Talk at Implantation

評論

李孟儒 醫師
李孟儒 醫師
  1. 胚胎和子宮內膜之間的交互作用,一直是胚胎成功著床的未解之謎。很多高品質的好胚胎甚至是染色體正常的胚胎,還是無法成功著床懷孕,很有可能就是胚胎和子宮內膜之間的"溝通"出現問題。從這篇研究讓我們了解到,胚胎的確會分泌一些物質,抑制母體的免疫系統攻擊胚胎,讓子宮的環境更適合胚胎著床,進而達到成功懷孕的目的。
  2. 感謝Leila的分享,讓我們更深入的了解胚胎著床的過程。

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